Vücut Dışında Kullanılan Tıbbi Tanı Cihazları İçin Ortak teknik Özellikler Tebliği

VÜCUT
DIŞINDA KULLANILAN TIBBİ TANI CİHAZLARI İÇİN ORTAK

TEKNİK
ÖZELLİKLER TEBLİĞİ

 

BİRİNCİ
BÖLÜM

Amaç,
Kapsam, Dayanak ve Tanımlar

Amaç

MADDE 1 –
(1) Bu Tebliğin amacı; vücut dışında kullanılan (İn Vitro) tıbbi tanı cihazlarının
ortak teknik özelliklerini belirlemektir.

Kapsam

MADDE 2 –
(1) Bu Tebliğ; 9/1/2007 tarihli ve 26398 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan
Vücut Dışında Kullanılan (İn Vitro) Tıbbî Tanı Cihazları Yönetmeliğinin
EK-II’sinin “A Listesi” başlıklı (a) bendinde belirtilen cihazların ortak
teknik özelliklerini kapsar.

Dayanak

MADDE 3 –
(1) Bu Tebliğ, 9/1/2007 tarihli ve 26398 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan
Vücut Dışında Kullanılan (İn Vitro) Tıbbî Tanı Cihazları Yönetmeliğine
dayanılarak hazırlanmıştır.

Tanımlar

MADDE 4 –
(1) Bu Tebliğde geçen;

a) Analitik
duyarlılık (saptama limiti): Hedef belirtecin (marker) kesin olarak tespit
edilebildiği en düşük miktarı,

b) Analitik
özgüllük: Yöntemin sadece hedef belirteci belirleyebilme yeteneğini,

c) Doğrulama
analizi: Tarama analizinde reaktif bulunan bir sonucun doğrulanması için
kullanılan analizi,

ç) Erken HIV
sero-konversiyon örnekleri: p24 antijen ve/veya HIV RNA pozitif olan, tüm
antikor tarama testleri ile saptanamayan ve doğrulama analizleri ile şüpheli
veya negatif sonuç veren örnekleri,

d) Gerçek negatif:
Hedef belirteç için negatif olduğu bilinen ve cihaz tarafından negatif
tanımlanan örneği,

e) Gerçek pozitif:
Hedef belirteç için pozitif olduğu bilinen ve cihaz tarafından pozitif
tanımlanan örneği,

f) HIV
sero-konversiyon örnekleri: p24 antijen ve/veya HIV RNA pozitif olan, tüm
antikor tarama testleri ile saptanan ve doğrulama analizleri ile pozitif
veya belirsiz sonuç veren örnekleri,

g) Hızlı test:
Otomatik prosedür içermeyen ve hızlı sonuç vermek üzere tasarlanmış olan,
tek başına veya küçük serilerde kullanılan kalitatif veya yarı kantitatif
in vitro tıbbi tanı cihazlarını,

ğ) Nükleik asit
çoğaltma (amplifikasyon) teknikleri (NAT): Bir hedef dizisinin
çoğaltılması, sinyalinin güçlendirilmesi ya da hibridizasyon ile nükleik
asitlerin saptanması ve/veya miktarlarının belirlenmesi için kullanılan
testleri,

h) Tanısal
duyarlılık: Hedef belirteç varlığında cihazın pozitif sonuç verme
olasılığını,

ı) Tanısal
özgüllük: Hedef belirteç yokluğunda cihazın negatif sonuç verme
olasılığını,

i) Tutarlılık
(robustness): Bir analitik işlemin yöntem parametrelerinde küçük ama
öngörülen değişkenlerden etkilenmeme kapasitesini ve normal kullanımı
süresince güvenilirliğinin bir göstergesini,

j) Tüm sistem hata
oranı: Tüm sürecin imalatçı tarafından belirtildiği şekilde uygulandığında
ortaya çıkan hata sıklığını,

k) Virüs
tiplendirme analizi: Primer enfeksiyon tanısı veya tarama için
kullanılmayan,  pozitif olduğu bilinen örneklerin tiplendirilmesi için
yapılan analizi,

l) Yalancı
negatif: Hedef belirteç için pozitif olduğu bilinen ancak cihaz tarafından
negatif tanımlanan örneği,

m) Yalancı
pozitif: Hedef belirteç için negatif olduğu bilinen ancak cihaz tarafından
pozitif tanımlanan örneği,

n) Yönetmelik:
Vücut Dışında Kullanılan (İn Vitro) Tıbbî Tanı Cihazları Yönetmeliğini,

ifade eder.

İKİNCİ
BÖLÜM

Yönetmeliğin
EK-II/A Listesindeki Ürünler İçin Ortak Teknik Özellikler

Ortak teknik
özellikler

MADDE 5 – (1)
İnsan örneklerinde, HIV enfeksiyonu (HIV 1 ve 2), HTLV I ve II ile Hepatit
B, C, D’nin belirteçlerinin saptanması, doğrulanması ve miktar ölçümü için
kullanılan reaktiflerin ve reaktif ürünlerin performans değerlendirmesine
yönelik ortak teknik özellikler aşağıdaki genel ilkeleri sağlar:

a) Tarama veya
tanısal testler olarak piyasaya arz edilen virüs enfeksiyonlarını tespit
etmeye yönelik cihazlar Ek-1’de yer alan Tablo 1’de öngörülmüş olan
duyarlılık ve özgüllük gerekliliklerini karşılar. Tarama analizleri için
ayrıca (ı) bendi hükmü uygulanır.

b) İmalatçı
tarafından, serum veya plazma dışındaki vücut sıvılarını (idrar, tükürük ve
benzeri) test etmek için tasarlanan cihazlar, serum veya plazma testlerinde
duyarlılık ve özgüllük için belirtilen ortak teknik özellikler ile ilgili
aynı gereklilikleri karşılar. Performans değerlendirmesinde; aynı
bireylerden alınan örnekler, hem onaylanacak testlerde hem de serum veya
plazma analizlerinde test edilir.

c) İmalatçı
tarafından kişisel test cihazı olarak tasarlanan cihazlar, 
profesyonel kullanım amaçlı cihazlardaki duyarlılık ve özgüllük için
belirtilen ortak teknik özellikler ile ilgili aynı gereklilikleri karşılar.
Cihazın çalışması ve kullanım kılavuzunun/talimatlarının doğrulanması için
performans değerlendirmesinin ilgili bölümleri uygun son kullanıcılar tarafından
yürütülür veya tekrarlanır.

ç) Tüm performans
değerlendirmeleri, en son teknolojik yeniliklere sahip olan kullanımdaki
bir cihaz ile doğrudan karşılaştırılarak yapılır. Karşılaştırma için
kullanılan cihaz, performans değerlendirmesi sırasında piyasada bulunuyorsa
bu cihazda CE işareti bulunur.

d) Değerlendirme
sırasında uyumsuz sonuçlar belirlendiyse, bu sonuçlar;

1) Uyumsuz örneğin
ileri test sistemleriyle değerlendirilmesi,

2) Alternatif
yöntem veya belirteç kullanılması,

3) Hastanın klinik
durumunun ve tanısının yeniden gözden geçirilmesi,

4) Takip
örneklerinin test edilmesi,

ve benzeri diğer
yöntemlerle mümkün olduğunca çözüme kavuşturulur.

e) Performans
değerlendirmeleri Türkiye popülasyonuna eşdeğer bir popülasyon üzerinde
yapılır.

f) Performans
değerlendirmesinde kullanılan pozitif örnekler, söz konusu hastalık veya
hastalıkların farklı evreleri, farklı antikor paternleri, farklı
genotipleri, farklı alt tipleri, mutantları ve benzerlerini yansıtacak
şekilde seçilir.

g) Gerçek
pozitifler ve sero-konversiyon örnekleri ile duyarlılık aşağıdaki şekilde
değerlendirilir:

1)
Sero-konversiyon sırasındaki tanısal test duyarlılığı geçerli ve güncel
teknolojiye uygun olur. Ek-1’de yer alan Tablo 1’e uygun olarak, onaylanmış
kuruluş ya da imalatçı firma tarafından yapılmış olan aynı ya da ek
sero-konversiyon panellerinin ileri test sonuçları ilk performans
değerlendirme verilerini doğrular. Sero-konversiyon panelleri, negatif kan
örneği ile başlar ve kısa aralıklı kan örneklerini içerir.

2) HBsAg ve anti-HBc
testleri hariç olmak üzere, kan taramaya yönelik cihazların CE işareti
alabilmesi için Ek-1’de yer alan Tablo 1’e uygun olarak tüm gerçek pozitif
örneklerin pozitif olarak tespit edilmesi gerekir. (ç) bendi dikkate
alınarak HBsAg ve anti-HBc testleri için yeni cihaz asgari olarak
geçerliliği gösterilmiş olan mevcut kullanımdaki cihaza eşdeğer bir
performansa sahip olmalıdır.

3) HIV testleri
ile ilgili olarak; tüm HIV sero-konversiyon örnekleri pozitif olarak
tanımlanır ve en az 40 erken HIV sero-konversiyon örneği test edilir.
Sonuçların, geçerli ve güncel teknolojiye sahip cihaz ile elde edilen
sonuçlara uyumlu olması gerekir.

ğ) Tarama
analizlerinin performans değerlendirmesi, örnek alma işleminden itibaren en
fazla bir gün olacak şekilde 25 adet pozitif ‘aynı güne ait’ taze serum
ve/veya plazma örneğini içerir. Nadir görülen enfeksiyonlar durumunda ise
mevcutsa 25 adet pozitif örnek içerir.

h) Performans
değerlendirmesinde kullanılan negatif örnekler, testin kullanımının amaçlandığı
hedef popülasyonu (kan bağışçıları, yatarak tedavi gören hastalar, hamile
kadınlar ve benzeri) yansıtacak şekilde tanımlanır.

ı) Ek-1’de yer
alan Tablo 1 kapsamında tarama analizlerinin performans değerlendirmeleri
için en az iki kan bağış merkezinden bağışçı popülasyonları incelenir ve
ilgili popülasyonlar, ilk kez kan veren bağışçıları dışarıda bırakmayacak
şekilde seçilmiş olan ardışık kan bağışlarından oluşturulur.

i) Ekteki
tablolarda aksi belirtilmemişse cihazlar, kan bağış örneklerinde en az %
99,5 oranında bir özgüllüğe sahip olur. Özgüllük, hedef belirtecin negatif
olduğu kan bağışçılarındaki tekrarlayan reaktif (yalancı pozitif)
sonuçların sıklığı kullanılarak hesaplanır.

j) Performans
değerlendirmesinin bir parçası olarak cihazlar potansiyel girişime yol
açabilecek maddelerin etkisini belirlemek üzere değerlendirilir. Potansiyel
girişime yol açabilecek maddelerin değerlendirilmesi bir dereceye kadar
reaktifin yapısına ve analizin konfigürasyonuna bağlı olacaktır. Her bir
yeni cihaz için temel gerekler kapsamında ihtiyaç duyulan risk analizinin
bir parçası olarak potansiyel girişime yol açabilecek maddeler tanımlanır.
Bu tanımlamada;

1) İlişkili
enfeksiyonları temsil eden örnekler,

2) Multipar
(birden fazla gebelik geçirmiş) kadınlardan veya romatoid faktörü pozitif
hastalardan alınan örnekler,

3) Rekombinant
antijenler için ekspresyon sisteminin bileşenlerine karşı oluşan insan
antikorlarını (örneğin, anti-E.coli veya anti-maya) içeren örnekler,

ve benzeri diğer
örnekler yer alabilir.

k) İmalatçı
tarafından serum ve plazma ile kullanılmak üzere tasarlanan cihazların
performans değerlendirmesinde serum/plazma eşdeğerliğinin gösterilmesi
zorunludur. Bu eşdeğerlilik, 25 pozitif ve 25 negatif olmak üzere en az 50
bağışçı örneği için gösterilir.

l) Plazma ile
kullanılmak üzere tasarlanan cihazlar için performans değerlendirmesinde,
imalatçının cihazla kullanım için belirttiği bütün antikoagulanları
kullanarak cihazın performansı doğrulanır. Bu doğrulama, 25 pozitif ve 25
negatif olmak üzere en az 50 bağışçı örneği için gösterilir.

m) Gerekli risk
analizinin bir parçası olarak yalancı negatif sonuçlara yol açan tüm sistem
hata oranı, düşük pozitif örneklerde yapılan tekrar analizlerinde
belirlenir.

n) Eğer
Yönetmeliğin Ek II’sinin “A Listesi”nde yer alan yeni bir in vitro tıbbi
tanı cihazı spesifik olarak ortak teknik özellikler kapsamında yer
almıyorsa, ilgili bir cihaza ait ortak teknik özellikler dikkate alınır.
İlgili cihazlar, farklı esaslar (aynı veya benzer kullanım amacı ya da
benzer riskler gibi) temelinde tanımlanabilir.

(2) HIV
antikor/antijen kombine testlerine ilişkin ek gereklilikler aşağıdaki
hususları kapsar:

a) Tek p24
antijeni tespitine yönelik beyan içeren, anti HIV ve p24 antijen tespitine
yönelik HIV antikor/antijen kombine testleri, p24 antijeni için analitik
duyarlılık kriteri de dâhil olmak üzere Ek-1’de yer alan Tablo 1 ve Tablo
5’e uygun olmalıdır.

b) Tek p24
tespitine yönelik beyan içermeyen,  anti HIV ve p24 tespitine yönelik
HIV antikor/antijen kombine testleri, p24 için analitik duyarlılık kriteri
hariç Ek-1’de yer alan Tablo 1 ve Tablo 5’e uygun olmalıdır.

(3) Nükleik asit
çoğaltma (amplifikasyon) teknikleri (NAT) için ek gereklilikler aşağıdaki
hususları kapsar:

a) Hedef dizi
çoğaltma analizlerinde her bir test örneği için iç (internal) kontrol
güncel ve geçerli teknolojik özellikleri yansıtır. Bu kontrol; mümkün
olduğunca ekstraksiyon, çoğaltma/hibridizasyon ve saptama gibi tüm süreç
boyunca kullanılır.

b) NAT analizleri
için analitik duyarlılık veya saptama limiti % 95 pozitif eşik değeri
olarak ifade edilir. Bu değer, bir uluslararası referans materyalinin
(örneğin, bir Dünya Sağlık Örgütü standardı veya kalibre edilmiş referans
materyali) seri dilüsyonlarını izleyen test çalışmalarının % 95’inin
pozitif sonuçlar verdiği durumdaki analit konsantrasyonudur.

c) Genotip
saptaması uygun primer veya prob tasarım validasyonuyla gösterilir ve
ayrıca belirlenmiş genotip örnekleri test edilerek geçerli kılınır.

ç) Kantitatif NAT
analizlerinin sonuçları, uluslararası standartlara veya kalibre edilmiş
referans materyallerine göre izlenebilir nitelikte olur ve mümkünse belirli
uygulama alanlarında yararlanılan uluslararası birimlerle ifade edilir.

d) NAT analizleri
sero-konversiyon döneminden önceki antikor negatif örneklerde virüs tespit
etmek için kullanılabilir. İmmün komplekslerdeki virüsler serbest
virüslerle karşılaştırıldığında (örneğin santrifüj basamağı sırasında)
farklı davranış gösterebilirler. Bu nedenle tutarlılık çalışmalarına
antikor negatif (sero-konversiyon öncesi) örneklerin dâhil edilmesi
önemlidir.

e) Tutarlılık
çalışmaları süresince, olası taşınarak bulaşmanın araştırılmasına yönelik
en az beş kez ardışık yüksek pozitif ve negatif örneklerle çalışılır.
Yüksek pozitif örnekler, doğal olarak yüksek virüs titreleri olan
örneklerden oluşur.

f) Yalancı negatif
sonuçlara yol açan tüm sistem hata oranı, düşük pozitif örnekler test
edilerek belirlenir. Düşük pozitif örnekler, % 95 pozitif eşik virüs
konsantrasyonunun üç misline eşdeğer bir virüs konsantrasyonunu içerir.

g) NAT
yöntemlerine ilişkin performans değerlendirme kriterleri Ek-1’de yer alan
Tablo 2’de belirtilmiştir.

(4) İnsan
örneklerinde sadece immünolojik analizler için HIV enfeksiyonu (HIV 1 ve
2), HTLV I ve II, Hepatit B,C,D test hedeflerinin saptanması, doğrulanması
ve miktar tayini amacıyla kullanılan reaktiflerin ve reaktif ürünlerin
imalatçı tarafından salıverilme testleri için ortak teknik özellikler
aşağıdaki hususları kapsar:

a) İmalatçının
salıverilme test kriterleri; her lotun ilgili antijenleri, epitopları ve
antikorları tutarlı olarak belirlediğini garanti eder.

b) Tarama
analizleri için imalatçının lot salıverilme testleri, ilgili analit için en
az 100 negatif örneği içerir.

(5) ABO kan grubu
sistemi ABO1 (A), ABO2 (B), ABO3 (A, B); Rh kan grubu sistemi RH1 (D), RH2
(C), RH3 (E), RH4 (c), RH5(e) ve Kell kan grubu sistemi KEL1 (K) olarak
listelenen kan grubu antijenlerinin tespitine yönelik reaktiflerin ve
reaktif ürünlerin performans değerlendirmesine ilişkin ortak teknik
özellikler aşağıdaki genel ilkeleri sağlar:

a) Tüm performans
değerlendirmeleri, en geçerli ve güncel teknolojik yeniliklere sahip olan
kullanımdaki bir cihaz ile doğrudan karşılaştırılarak yapılır.
Karşılaştırma için kullanılan cihaz, performans değerlendirmesi sırasında piyasada
bulunuyorsa bu cihazda CE işareti bulunur.

b)
Değerlendirmenin bir bölümünde uyumsuz sonuçlar belirlendiyse bu sonuçlar;

1) Uyumsuz örneğin
ileri test sistemleriyle değerlendirilmesi,

2) Alternatif bir
metot kullanılması, 

ve benzeri
yöntemler aracılığıyla mümkün olduğunca çözüme kavuşturulmalıdır.

c) Performans
değerlendirmeleri Türkiye popülasyonuna eşdeğer bir popülasyon üzerinde
yapılır.

ç) Performans
değerlendirmesinde kullanılan pozitif örnekler varyant ve zayıf antijen
ifadesini yansıtacak şekilde seçilir.

d) Performans
değerlendirmesinin bir parçası olarak cihazlar, potansiyel girişime yol
açabilecek maddelerin etkisini belirlemek üzere değerlendirilir. Potansiyel
girişime yol açabilecek maddelerin değerlendirilmesi, bir dereceye kadar
reaktifin yapısına ve analizin konfigürasyonuna bağlı olacaktır. Her bir
yeni cihaz için temel gerekler kapsamında ihtiyaç duyulan risk analizinin
bir bölümü olarak potansiyel girişime yol açabilecek maddeler tanımlanır.

e) Plazma ile
kullanılmak üzere tasarlanan cihazlar için performans değerlendirmesi,
imalatçının cihazla kullanım için belirttiği bütün antikoagülanları
kullanarak cihazın performansını doğrular. Bu doğrulama, en az 50 bağışçı
örneği için gösterilir.

f) ABO kan grubu
sistemi ABO1 (A), ABO2 (B), ABO3 (A, B); Rh kan grubu sistemi RH1 (D), RH2
(C), RH3 (E), RH4 (c), RH5(e) ve Kell kan grubu sistemi KEL1 (K) olarak
listelenen kan grubu antijenlerinin tespit edilmesi için reaktiflerin ve
reaktif ürünlerin performans değerlendirmesine ilişkin kriterler Ek-1’de
yer alan Tablo 9’da belirtilmiştir.

(6) ABO kan grubu
sistemi ABO1 (A), ABO2 (B), ABO3 (A, B); Rh kan grubu sistemi RH1 (D), RH2
(C), RH3 (E), RH4 (c), RH5(e) ve Kell kan grubu sistemi KEL1 (K) olarak
listelenen kan grubu antijenlerinin tespitine yönelik reaktiflerin ve
reaktif ürünlerin imalatçı tarafından salıverilme testleri için ortak
teknik özellikler aşağıdaki genel ilkeleri sağlar:

a) İmalatçının
salıverilme test kriterleri; her lotun ilgili antijenleri, epitopları ve
antikorları tutarlı olarak belirlediğini garanti eder.

b) İmalatçı için
lot salıverilme test gereklilikleri Ek-1’de yer alan Tablo 10’da
belirtilmiştir.

(7) Kan taraması
için Varyant Creutzfeldt Jakob hastalığı (vCJD) analizlerine ilişkin ortak
teknik özellikler, Ek-1’de yer alan Tablo 11’de belirtilmiştir.

ÜÇÜNCÜ
BÖLÜM

Çeşitli
ve Son Hükümler

Avrupa Birliği
mevzuatına uyum

MADDE 6 –
(1) Bu Tebliğ;

a) İn vitro tıbbi
tanı cihazları için ortak teknik özellikler hakkında 2002/364/AT sayılı
Komisyon kararını tadil eden 27/11/2009 tarihli ve 2009/886/AT sayılı
Komisyon Kararı,

b) İn vitro tıbbi
tanı cihazları için ortak teknik özellikler hakkında 2002/364/AT sayılı
Komisyon kararını tadil eden 27/11/2009 tarihli ve 2009/886/AT sayılı
Komisyon Kararının 4/12/2009 tarihli Düzeltici Kararı,

c) İn vitro tıbbi
tanı cihazları için ortak teknik özellikler hakkında 2002/364/AT sayılı
Komisyon kararını tadil eden 20/12/2011 tarihli ve 2011/869/AB sayılı
Komisyon Kararı,

dikkate alınarak
Avrupa Birliği mevzuatına uyum çerçevesinde hazırlanmıştır.

Atıf

MADDE 7 –
(1) 7/4/2005 tarihli ve 25779 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Vücut
Dışında Kullanılan Tıbbî Tanı Cihazları İçin Ortak Teknik Özellikler
Tebliğine yapılan atıflar bu Tebliğe yapılmış sayılır.

Yürürlükten
kaldırılan tebliğ

MADDE 8 – (1)
7/4/2005 tarihli ve 25779 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Vücut Dışında
Kullanılan Tıbbî Tanı Cihazları İçin Ortak Teknik Özellikler Tebliği
yürürlükten kaldırılmıştır.

Yürürlük

MADDE 9 –
(1) Bu Tebliğ yayımı tarihinde yürürlüğe girer.

Yürütme

MADDE 10 –
(1) Bu Tebliğ hükümlerini Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Başkanı
yürütür.

 

Ekleri
için tıklayınız.